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■ 당뇨병의 원인

1)제1형 당뇨병의 원인

제1형 당뇨병의 정확한 원인은 매우 복잡하여 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 가장 흔히 발병하는 원인은 90% 이상이 T세포 매개 자가 면역에 의한 췌장 소도 베타세포의 파괴이다. 대개 유전적인 감수성을 가지고 있는 사람에서 환경적 요인이 유발요인으로 작용하여 T세포 매개 자가 면역에 의한 췌장 소도 베타세포의 파괴가 일어날 것으로 생각된다.
제1형 당뇨병의 발병은 당뇨병을 일으킬 가능성이 있는 유전자를 가지고 태어나고 이에 대한 보호효과를 가진 유전자를 가지고 있지 않은 경우에서 환경적 요소가 작용하여 T세포 매개 자가 면역 파괴 과정의 조절인자가 인슐린 염을 일으키고, 베타세포 손상과 베타세포의 소실이 초래된다. 베타세포의 기능이 떨어지면서 포도당에 대한 초기 인슐린분비 반응이 손실되고, 결과적으로 이것은 포도당 불 내성을 일으키게 되며(당뇨병 전 단계), 나중에는 임상적인 당뇨병이 발생하게 된다. 당뇨병 발현시기에 모든 베타세포가 파괴되는 것은 아니고 유전적 감수성이 환경요소에 대한 노출과 면역조절 과정 사이의 만성적인 상호작용이 베타세포가 손실되기까지 전 기간에 걸쳐 나타날 수 있다고 할 수 있다. 이러한 과정은 어린이에게서 좀 더 빨리 진행된다고 추측할 수 있다.

a)제1형 당뇨병은 인종 간에 차이를 보인다.

제1형 당뇨병의 인종 간 유병 율은 현저한 차이를 보인다. 핀란드가 인구 100,000명당 매년 34.96명으로 세계에서 가장 많이 발병 하며, 스웨덴 25.7명, 캐나다 20.2명, 미국 16.3명, 일본 1.3명이며 우리나라는 1992년 1.2명으로 점차 증가 하고 있으나 세계적으로 적게 발생하는 나라중 하나이다. 이러한 빈도의 차이로 보아 아마도 환경적 요인과 유전적 요인이 모두 제1형 당뇨병 발생에 영향을 미치는 것으로 생각할 수 있으며, 어떤 주민들 사이에서는 더 추운 가을과 겨울에 제1형 당뇨병의 유병 율이 증가하는 것을 보여 계절별 노출이 유병 율에 반영됨을 보여주는데 이는 바이러스감염,  음식과 화학약품이 영향을 주었을 것이다. 이러한 결과가 확증되기 위해서는 더 오랜 기간의 연구가 필요할 것이다.

b)제1형 당뇨병과 유전적 관련성

유전학적으로 비슷한 핀란드, 에스토니아, 노르웨이, 아이슬란드 사이에도 발병율의 차이를 보이고, 제1형 당뇨병의 발병이 낮은 지역의 사람이 높은 지역으로 이주한 경우에도 제1형 당뇨병의 발병이 높아지므로 유전적인 관련성 보다는 환경적 요인이 크다고 볼 수 있다.

c)제1형 당뇨병과 환경적인 관련성

제1형 당뇨병의 발생률은 많은 국가에서 증가하고 있다. 유럽에서 전체적인 증가율은 연간 3.4%이다. 그러나 증가율은 특히 5세 이하에서 진단되는 환자에서 높으며, 연간 6.5%에 달한다. 이러한 점으로 볼 때, 제1형 당뇨병의 유병 율은 1998년에 비하여 2010년에는 40% 이상으로 더 높아질 것이다. 짧은 시간 동안의 이러한 빈도의 급격한 증가는 다른 어떤 유전적인 요인에 의한 영향보다도, 생애 초기에 영향을 미치는 환경적인 요인의 변화를 시사한다.

d)제1형 당뇨병과 자가 면역력

제1형 당뇨병의 자가 면역에 대한 증거로 최근에 발병한 제1형 당뇨환자의 췌장에 남은 베타세포 중에서 T림프 세포와 대식세포는 거의 소실되었고, 다른 소도 세포인 알파, 델타세포는 모두 살아 있었다.
제1형 당뇨병은 임상적으로 수개월에서 수년 전구기가 있은 다음에 발현한다. 그리고 그 기간 동안 혈당이 정상이라고 하더라도 소도세포 자가 항체 등의 면역학적인 이상이 발견될 수 있다. 제1형 당뇨병의 발생과 연관된 가장 큰 위험요소는 하나 이상의 자가 항체의 존재이다.
제1형 당뇨병의 원인과 환경요소의 연관성에 대해 역학과 동물실험에 근거한 간접적인 증거들이 있다. 그 환경요소에는 바이러스, 음식과 독소가 있고, 그 외에도 모유식이, 정신적 스트레스 등에 대해서도 연구 중이다.

e)제1형 당뇨병과 바이러스

제1형 당뇨병에서 콕사키 B4라는 바이러스가 쥐의 췌장 베타세포를 파괴한다는 사실을 발견했다. 1979년 미국에서 윤지원 박사가 10살 된 소년이 바이러스에 의해 제1형 당뇨병에 걸렸다는 연구 결과를 발표했다. 이 소년은 인플루엔자와 같은 병에 걸려 3일 후에 당뇨병 케톤산혈증으로 입원했다가 7일 후에 사망했다. 병리 해부를 한 결과 췌도(랑겔한스섬)에 임파구가 모여 있었고, 베타세포가 파괴되어 있었다. 이 소년의 췌장에서 콕사키 B4 바이러스가 분리 되었으며, 이 바이러스를 쥐에 주입 했더니 쥐가 당뇨병에 걸렸다는 것이다.

f)제1형 당뇨병과 수유와의 관계

조기에 모유 수유를 중단하고 우유를 먹이는 것이 제1형 당뇨병을 유발할 수 있다는 가설이 제안되기도 하나 이는 아직 논쟁이 여지가 있다. 몇몇 연구에서 우유 단백질을 섭취하면서 낮은 비율로 모유를 먹이는 국가들에서 제1형 당뇨병 발생률과 우유 단백질이 연관성이 있음을 보여주었다. 이들은 소 혈청 알부민의 항체가 소도세포항원(ICA 69)과 상호반응 할 것으로 가설을 세웠다. 이 연구는 모순점이 있는데 아마도 우유 조성의 다양성이나 우유에 민감한 당뇨병 취약 인구의 존재 때문일 것이다. 인슐린에 대한 면역관용은 우유가 모유보다 인슐린이 적게 함유되어 있어 생기는 것으로 볼 수도 있다.

2)제2형 당뇨병의 원인

제2형 당뇨병에 유전적인 소인이 중요한 역할을 한다는 것은 가계의 연구에서 잘 밝혀져 있으나, 아직도 구체적인 표지 유전자가 발견되지 못하고 있다. 당뇨병 환자의 가족에서 당뇨병이 발생하는 비율을 보면 유럽의 경우 평균 38%이고, 아시아의 경우 19%라는 연구 결과가 있다. 또 부모 모두가 당뇨병일 경우 자식의 58%가, 부모 중 한쪽이 당뇨병일 때는 27%에서, 부모가 건강할 때는 0.9%에서 당뇨병이 발생된다는 연구도 있다.
역학적 연구에 따르면 전통적인 생활양식을 고수하는 지역의 주민에게서 제2형 당뇨병 발병 율이 낮고, 식사를 포함한 생활양식의 현대화, 농촌지역에서 도시로 이주, 저개발국에서 선진국으로 이주하는 경우 발병 율이 현저하게 증가하는 것으로 밝혀져 있다.
제2형 당뇨병은 어떤 이유로든 말초조직(근육, 지방, 간장)에 인슐린저항성이 증가 되었을 때 이것을 감당할 만큼 베타세포의 인슐린 분비능력이 발휘되지 못할 경우에 발생되는 것으로 알려져 있다. 현재까지 알려진 사실은 베타세포의 인슐린 분비능력은 유전에 따라서 결정되고, 인슐린저항성에는 비만증, 노화, 과식과 과음, 운동부족, 스트레스 및 유전적 요소 등이 관여되는 것으로 보고되어 있다.
따라서 당뇨병에 걸릴 유전적인 소질을 갖고 태어난 사람이 비만증을 포함한 당뇨병 유발 위험 요소를 갖고 있을 때, 적절한 조치를 취하지 않으면 췌장의 베타세포가 인슐린저항성을 감당하지 못하여 당뇨병이 발병되리라는 것을 쉽게 예상할 수 있다.
인슐린저항성의 원인으로는 복부 비만이 중요하다. 정상 체중을 가진 환자라도 복부 비만을 가지고 있으면 인슐린저항성이 증가되어 있었으며 이들은 경동맥의 내증막이 두꺼워져 있었다. 따라서 복부 비만과 인슐린저항성이 제2형 당뇨병에서는 매우 중요하다.

a)제2형 당뇨병은 지역에 따라 많은 차이를 보인다.

제2형 당뇨병의 유병 율은 지역에 따라 많은 차이를 보인다. 가장 유병 율이 높은 지역은 미국 원주민, 특히 아리조나의 피아 인디언(50%), 남태평양의 나우루섬(40%)이다. 아프리카에 위치한 저개발도상국가들(토고는 0%)과 과거 1% 미만에서 최근 3~4%까지 증가를 보인 중국, 칠레 등은 유병 율이 낮다.
인도는 현재 가장 많은 당뇨병환자가 있는 나라이며 1970년대 이후로 인도에서 당뇨병의 점진적인 증가가 있었고 도시인구 중 당뇨병 유병 율은 2%에서 12%로 증가되었다. 미국의 스페인계 주민, 흑인, 미국 원주민의 높은 당뇨병 빈도와 더불어 당뇨병을 가진 미국인의 수는 1995년 1,400만 명에서 2025년 2,200만 명(전체 유병 율의 7% 이상)으로 증가할 것으로 예측된다.
여러 지역에서 당뇨병은 지방보다 도시인에서 더 흔하다. 도시거주인의 사회적 박탈, 비고용, 빈곤은 당뇨병 성향의 생활방식인 신체활동저하, 서구화된 식사, 비만과 흔히 연관되며 당뇨병에 걸리기 쉬운 유전적 경향을 가진 민족이 먼저 영향을 받게 된다.

b)제2형 당뇨병은 연령에 따라 증가한다.

제2형 당뇨병과 내당능 장애의 유병 율은 연령에 따라 증가하게 되는데 서구 여러 나라에서는 65세 이상의 10~20%가 이에 해당된다. 대부분의 40세 이후에 진단을 받으며 선진국에서는 60~70대에서 발병하는 경우가 가장 흔하고, 개발도상국에서 발병 시기는 40~45세로 서구의 전통적인 나이보다 10~20세가 젊다. 그리고 제2형 당뇨병은 근래 소아나 청소년 시기에도 나타나기 시작하는데 대개 비만하거나 가족력을 가진 경우이다. 미국 원주민처럼 당뇨병에 걸리기 쉬운 민족에서 처음으로 보고된 소아 증례는 이제 전 세계에서 보고되고 있다.

c)제2형 당뇨병 과 비만

제2형 당뇨병 발병에 있어서 비만의 중요성은 여러 나라에서의 비만과 당뇨병 빈도 간의 상관관계를 통해 알 수 있다. 제2형 당뇨병환자의 약 80%가 비만하며 당뇨병의 발병위험은 체질량지수(kg/m 2 )가 증가할수록 커진다. 체질량지수가 35kg/m 2 인 경우 체질량 지수가 22kg/m 2 인 경우보다 10년 동안 제2형 당뇨병이 발병할 위험이 80배 높다. 체질량지수가 지방 량 또는 지방 분포를 정확히 반영하지는 않으며 당뇨병 예측의 가장 좋은 인자도 아니지만 일반적으로 비만은 체질량 지수 30kg/m 2 이상으로 정의 된다.
당뇨병의 가장 큰 위험인자는 허리 엉덩이 등 중심 성 비만과 관련되는데 지방이 피하와 내장에 분포한다. 비만 환자에서는 지방이 다른 부위에도(특히 근육, 간, 췌도세포) 축적되며 인슐린저항성과 같은 대사 장애를 가져오기도 한다.
내장지방은 지방분해로 비에스테르지방산(NEFA)을 다량 배출하며 간에서 포도당 신 합성을 증대시키고 근육에서 포도당 섭취와 이용을 저해한다. NEFA는 베타세포에 있는 중성지방의 축적을 증가시킴으로써 인슐린 분비를 억제 한다. 그 외에 지방조직은 종양괴사인자-알파(tumor necrosis factor-?), 레지스틴과 인터루킨-6(IL-6)와 같은 시토카인을 생성하는데 이들 시토카인은 실험에서 인슐린 작용을 억제하는 것이 확인되었다. 또한 비만인 에서 교감신경 활성도가 증가하는데 이는 지방분해를 증가시키며 근육의 혈류를 감소시켜서(포도당의 운반) 인슐린 작용에 직접적으로 영향을 준다.

d)제2형 당뇨병 과 운동의 관련성

사람들의 신체활동 저하가 제2형 당뇨병의 발병을 예측할 수 있는데 운동이 인슐린 감수성을 증가시키고 비만을 예방하기 때문이다. 운동을 하는 사람은 비만이나 가족력과 같은 다른 위험인자가 있어도 제2형 당뇨병의 발병 위험이 25~60% 낮다.

e)제2형 당뇨병 과 유전적 배경

제2형 당뇨병의 유전적 배경의 근거는 가족 내 집단 발병에서 명백히 나타나지만 고전적인 멘델의 법칙을 따르지는 않는다. 제2형 당뇨병환자의 약 10%는 유사하게 이환된 형제를 갖는다. 일란성 쌍생아의 일치 율은 33~90%(비 일란성 쌍생아의 경우 17~37%)로 다양하나 이에 대한 해석은 논쟁의 여지가 있다. 높은 일치율의 일부는 비유전적일 수 있는데, 이들 쌍생아들은 대개 한 개 태반을 가지고 동일한 자궁 내 환경의 영향을 받는다.
그리고 현재까지 질병에 중요한 영향을 주는 유전자는 확인된 바 없지만, 당뇨병 가족의 유전자 스캔에서 제2형 당뇨병과 연관된 몇 가지 유전자의 위치가 발견되었다.

f)신생아기의 영양상태 와 향후 제2형 당뇨병 발현 관계

자궁 내와 신생아기의 영양상태가 향후 제2형 당뇨병 발현에 영향을 준다는 것이 영국의 Herfordshire에서 1920~30년대 출생한 남자를 전향적으로 조사한 연구에서 제안되었다. 저체중 출생아들은 당뇨병의 발병률이 높고 성인이 되면 내당능장애가 된다. 태아기와 초기아동기의 영양불량은 베타세포의 발달을 저해하여 인슐린저항성이 유도되고 성인기에 영양이 풍부하게 되면 비만하게 되면서 내당능 장애 와 당뇨병을 초래한다. 이 현상은 ‘절약형질가설(thrifty phonotype)'이라고 불린다. 더 나아가 관상동맥질환, 고혈압, 이상 지질혈증(대사증후군X)도 출생 시 저체중과 관련이 있다고 보고된 바 있다.

g)제2형 당뇨병 과 베타세포 기능저하 와 관련성

제2형 당뇨병은 베타세포의 기능의 점진적 저하와 베타세포가 보상할 수 없는 인슐린저항성의 증가로 인하여 발병된다. 진단 시에 베타세포는 이미 50% 가량 감소되어 있으며 치료에도 불구하고 지속적으로 감소한다.

h)제2형 당뇨병 과 인슐린 저항성

어른에서 생긴 제2형 당뇨병에서는 간장과 췌장의 정교한 조절작용에 고장이 생겨서 발병한다. 간에서는 에너지소모와 관계없이 계속 포도당을 만들어내며 췌장에서는 혈당의 증가와 관계없이 계속 인슐린을 내보낸다. 몸 안에 증가되어 있는 포도당이 인슐린의 작용으로 분해되는 곳은 근육과 지방조직이다.
제2 형 당뇨병에서는 근육과 지방조직에서 인슐린의 증가를 알아채지 못하고 인슐린의 작용이 일어나지 않는다. 이러한 상태를 인슐린 저항성이라고 부른다.
간에서 인슐린의 증가를 인식하고 포도당의 생산을 중지하고 포도당을 분해해야 하는데 당뇨병에서는 인슐린 저항성으로 이러한 작용이 나타나지 않고 따라서 이미 높아져 있는 혈당이 더욱 증가하게 된다. 혈당의 증가는 다시 췌장에서 인슐린을 더욱 많이 만들게 하며 만들어진 인슐린은 작용이 안 되므로 상태는 더욱 나빠지게 된다.
인슐린 저항성이 생기는 자세한 이유는 아직 잘 모르지만 인슐린 수 용체의 부족을 원인으로 생각하고 있다. 인슐린 수 용체는 인슐린이 결합되어 작용을 나타나게 하는 곳이다.
인슐린을 열쇠라고 하면 인슐린 수 용체는 열쇠구멍에 해당한다. 만약 열쇠구멍이 없거나 열쇠구멍의 기계장치에 고장이 있다면 열쇠로 문을 열 수 없을 것이며, 인슐린이라면 그 작용이 나타나지 않을 것이다.
그렇다면 인슐린 수 용체는 왜 없어지게 된 것인가 ? 역시 그 원인은 잘 모르고 있지만 비만이나 운동부족이 수 용체감소에 작용하는 것으로 생각된다. 비만한 사람이 체중을 줄이거나 운동을 시작하면서 인슐린 수용체가 다시 증가  함을 볼 수 있다.
비만한 제2형 당뇨병에서 체중을 줄이고 운동을 시작해야 함이 자주 강조되고 있는 것은 인슐린 저항성이 당뇨병을 일으키는 가장 중요한 이유이기 때문이다. 정상체중의 유지와 적절한 운동은 제2형 당뇨병의 실제적인 치료방법이다.

 
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